Introducción
Déficits cognitivos
en el Trastorno Depresivo Mayor. El rol de las funciones ejecutivas
La presencia de alteraciones en el funcionamiento cognitivo en el
trastorno depresivo mayor (TDM) es un hecho consistentemente
documentado, con distintos metaanálisis que compararon el
rendimiento en pruebas neuropsicológicas de pacientes cursando
un episodio depresivo mayor (EDM) con el de controles sanos,
reportando peor desempeño en los primeros. Mientras que
algunos de estos metaanálisis señalan un peor
funcionamiento en los pacientes en todos los dominios evaluados
(típicamente: velocidad de procesamiento, atención,
memoria episódica y funciones ejecutivas) (Rock et al.,
2014; Stefanopoulou et al., 2009), otros hallaron déficits
más selectivos, que tienden a involucrar a las funciones
ejecutivas. Por ejemplo, Lee et al. (2012) reportaron en pacientes
cursando un primer EDM peor funcionamiento en medidas de velocidad
psicomotora, atención y funciones ejecutivas, sin observar
diferencias en pruebas de memoria verbal. En 1997 Veiel reportó
ausencia de diferencias entre pacientes y controles en medidas de
atención/concentración, con diferencias grandes en
medidas de flexibilidad cognitiva/control. Snyder (2013) evaluó
en forma específica distintos componentes de las funciones
ejecutivas encontrando un peor rendimiento en los pacientes cursando
un EDM en comparación a los controles sanos, en todos los
componentes evaluados: alternancia entre tareas, control inhibitorio,
memoria de trabajo, planificación, y fluencia verbal, los
cuales no pudieron ser explicados por medidas de velocidad
psicomotora.
A la actualidad se ha ido acumulando evidencia que relaciona
alteraciones en circuitos prefronto-subcorticales y límbicos,
con los síntomas cognitivos y anímicos propios del TDM
(Nuño et al., 2021; Rogers et al., 2004a). No obstante, si
bien pueden observarse avances en el conocimiento de la
fisiopatogenia del TDM, desde las hipótesis monoaminérgicas
iniciales a modelos más actuales que proponen alteraciones en
circuitos y redes neuronales, no existe al día de hoy un
consenso firme sobre la biología del TDM (Spellman &
Liston, 2020). Esto podría ser explicado, en gran medida, por
la alta heterogeneidad del constructo de TDM del DSM (Minkwitz &
Himmerich, 2011; Ormel et al., 2019; Spellman & Liston, 2020).
De hecho, recientemente, uno de los mayores estudios sobre la
arquitectura genética del TDM, el cual incluyó 135438
casos y 344901 controles, concluyó que "la depresión
mayor no es una entidad discreta a ningún nivel de análisis"
(Wray et al., 2018). En este contexto, distintos autores señalan
la necesidad de focalizar en la identificación de subtipos
biológicamente más homogéneos como el punto de
partida para una posterior comprensión de los mecanismos
etiológicos y/o fisiopatológicos subyacentes a los
diferentes cuadros psiquiátricos (Beijers et al., 2019;
Kapur et al., 2012).
Funciones Ejecutivas en el
TDM de Tipo Melancólico y No-Melancólico
A lo largo del tiempo, la melancolía (o términos
relacionados como depresión endógena, psicótica,
vital, tipo A, endogenomórfica, los cuales serán
utilizados en forma indistinta a lo largo de esta revisión) se
ha utilizado con diversos significados para referirse a un tipo de
depresión: con un conjunto de signos y síntomas
prototípicos o sobrerrepresentados; con un sustrato
principalmente biológico en lugar de psicosocial; con una
respuesta superior a los tratamientos somáticos (p. ej.,
antidepresivos o terapia electroconvulsiva) que a la psicoterapia
(Parker & Hadzi-Pavlovic, 1996; Zimmerman et al., 1986).
Asimismo, la melancolía se ha posicionado de forma variable
como un tipo más grave de depresión, como parte del
modelo unitario, o como un tipo categorial, como parte de un modelo
binario (Eysenck, 1970; Parker, 2013).
Con respecto a la presencia de alteraciones neurocognitivas, los
estudios más actuales que midieron el funcionamiento
neurocognitivo de pacientes cursando depresiones melancólicas
y no-melancólicas tienden a mostrar peores rendimientos en los
primeros. No obstante, existen importantes inconsistencias en
relación con cuáles son los dominios o pruebas
cognitivas en las que pueden evidenciarse tales diferencias. Por
ejemplo, en pruebas que evalúan el componente de flexibilidad
cognitiva, mientras que algunos estudios reportaron un peor desempeño
en los pacientes melancólicos (Day et al., 2015; Michopoulos
et al., 2008; Withall et al., 2010), otros no hallaron diferencias
entre estos grupos (Austin et al., 1992, 1999; Exner et al., 2009;
Lin et al., 2014). En pruebas que evalúan control
inhibitorio, se ha reportado mejor rendimiento en pacientes cursando
depresiones no-melancólicas (Day et al., 2015; Quinn et al.,
2012a; Roca et al., 2015; Withall et al., 2010), ausencia de
diferencias entre grupos (Austin et al., 1999), o inclusive mejor
desempeño en los pacientes melancólicos
(Markela-Lerenc et al., 2006).
Con respecto a las revisiones previas que compararon el
funcionamiento cognitivo de pacientes cursando un TDM de tipo
melancólico y no-melancólico, un metaanálisis
reciente encontró peor desempeño cognitivo en los
pacientes cursando melancolías en los dominios definidos como
atención/velocidad de procesamiento, memoria/aprendizaje
visual y razonamiento/resolución de problemas (Zaninotto et
al., 2016). Sin embargo, este estudio presenta algunas flaquezas con
relación a su metodología. Por ejemplo, debido al
número limitado de estudios disponibles, los autores remarcan
como limitación la utilización de una definición
amplia de los distintos dominios cognitivos. Asimismo, la
delimitación de algunos dominios puede ser considerada
controversial. Por otra parte, los autores sólo incluyeron
estudios que usaran criterios DSM para el diagnóstico de
melancolía, lo cual podría dejar por fuera algunos
estudios relevantes. Del mismo modo, una revisión sistemática
encontró cierta evidencia a favor de la presencia de
diferencias en el funcionamiento ejecutivo de pacientes cursando
depresiones melancólicas y no-melancólicas, con peor
desempeño en los primeros (Bosaipo et al., 2017). Sin
embargo, la presencia de discrepancias entre los resultados de los
estudios impidió a los autores poder arribar a conclusiones
firmes.
Objetivos
El objetivo de esta revisión sistemática y metaanálisis
es evaluar si existen diferencias en el funcionamiento cognitivo a
nivel de las funciones ejecutivas entre pacientes cursando
depresiones de tipo melancólico y no-melancólico en el
contexto de un TDM, controlando por potenciales confundidores como la
edad, el nivel educativo, la severidad de los síntomas
depresivos, y el tratamiento farmacológico.
Métodos
La presente revisión sistemática y metaanálisis
se realizó de acuerdo con los guías MOOSE y PRISMA
(Liberati et al., 2009; Moher et al., 2009). Se condujo una
búsqueda en la base electrónica Pubmed cubriendo el
período comprendido entre enero de 1980 y abril de 2021,
usando la siguiente estrategia de búsqueda (melanchol* OR
'endogenous depression') AND depressi* AND (cognitive OR
cognition OR neurocogniti* OR neuropsycholog* OR 'executive
function' OR 'verbal fluency' OR 'working
memory'). El año 1980 corresponde a la publicación
del DSM-III y fue elegido con el objetivo de limitar la búsqueda
a estudios que utilicen criterios diagnósticos operativos
sistematizados. Las referencias de los estudios seleccionados fueron
revisadas con el objetivo de localizar reportes relevantes
adicionales.
Criterios de Inclusión
y Exclusión
En una primera instancia se excluyeron estudios no relevantes a los
fines de esta revisión en base a sus títulos/resúmenes.
Los estudios remanentes fueron evaluados en su totalidad e incluidos
en la revisión sistemática si cumplían los
siguientes criterios:
- Evaluaban pacientes entre 18 y 65 años cursando un EDM en el
contexto de un TDM, episodio único o recurrente.
- El diagnóstico de TDM era establecido a través de
algún sistema diagnóstico estandarizado (DSM, RDC,
Clasificación Internacional de Enfermedades -CIE-).
- Reportaban datos sobre al menos una prueba que evaluara los
diferentes componentes de las funciones ejecutivas {ver tabla 1} en
muestras de pacientes cursando EDM melancólicos y
no-melancólicos en forma independiente.
- El diagnóstico de melancolía era realizado según
criterios estandarizados (DSM, CIE, RDC, IDDEN, sistema CORE).
- Excluían pacientes con otras condiciones que pudieran
afectar el funcionamiento cognitivo, como otros trastornos
psiquiátricos o neurológicos, el abuso de sustancias o
el tratamiento reciente con terapia electroconvulsiva.
Un criterio adicional para ser incluidos en el metaanálisis
fue que proveyeran datos para estimar tamaños de efecto entre
pacientes cursando depresiones melancólicas y no-melancólicas.
Los estudios fueron excluidos si reportaban datos en muestras mixtas
de pacientes cursando un EDM en el contexto de TDM y trastornos
bipolares, sin discriminar los resultados por diagnóstico. Si
más de un estudio reportaba datos sobre la misma muestra de
pacientes, sólo se incluyó aquel con mayor tamaño
muestral, a menos que las medidas reportadas fueran diferentes en los
distintos estudios. Si un estudio clasificaba a los pacientes como
melancólicos y no-melancólicos utilizando más de
un sistema diagnóstico, se priorizaba la clasificación
realizada a través del IDDEN por su mayor especificidad para
el diagnóstico de melancolía (Zimmerman et al.,
1986) {ver tabla 1}.
Análisis Estadístico
Los tamaños de efecto fueron calculados como diferencias
estandarizadas de la media (SMD) utilizando el método de la d
de Cohen. Se condujeron metaanálisis de efectos aleatorios,
teniendo en cuenta la heterogeneidad entre estudios. El peso aportado
por cada medida individual al metaanálisis fue asignado a
partir del método genérico del inverso de la varianza.
La heterogeneidad entre estudios fue evaluada a través del
estadístico Q. El índice I2 fue calculado
para describir el porcentaje total de variación a lo largo de
los estudios debido a la variación entre estudios, con valores
de I2 de 25%, 50% y 75% considerados como heterogeneidad
baja, moderada y alta, respectivamente (Higgins et al., 2003).
Una determinada variable cognitiva fue metaanalizada cuando hubiera
al menos 3 estudios que la reportaran. Por otra parte, cuando al
menos 5 estudios que comparaban la misma medida cognitiva reportaban
edad, años de educación o puntaje en la HDRS, se
realizaron análisis de metaregresión para evaluar el
efecto de cada una de estas variables sobre el desempeño
cognitivo. Con el objetivo de reducir la heterogeneidad, se
realizaron análisis de subgrupos teniendo en cuenta el sistema
diagnóstico utilizado para asignar a los pacientes como
melancólicos o no-melancólicos, y el estatus
farmacológico. Finalmente, para evaluar la robustez de los
hallazgos se evaluó la influencia de cada estudio individual
en los metaanálisis a través del método
"leave‐one‐out".
Resultados
El proceso de selección de artículos se resume en la
Figura 1 {ver figura 1}. En la revisión sistemática se
incluyeron un total de 13 estudios comparando el desempeño en
funciones ejecutivas de pacientes cursando un EDM unipolar con y sin
características melancólicas. En el metaanálisis
del desempeño cognitivo comparativo entre grupos de pacientes
se incluyeron 12 estudios, ya que uno de los estudios no pudo ser
considerado por no reportar datos suficientes para el cálculo
de tamaños de efecto (Rogers et al., 2004b), con un total
de 702 y 1027 pacientes cursando depresiones con y sin
características melancólicas, respectivamente. La tabla
2 presenta las principales características de los estudios
incluidos {ver figura 1} {ver tabla 2}.
Con respecto a la comparación de variables demográficas
(edad y años de educación) y clínicas (severidad
de la depresión medida a través de la HDRS, estatus
farmacológico) entre pacientes melancólicos y
no-melancólicos en la Tabla 2 {ver tabla 2} se detallan los
resultados informados por cada uno de los estudios. Asimismo, en la
Tabla 3 {ver tabla 3} se presentan los resultados de la comparación
a través de métodos metaanalíticos en edad, años
de educación y puntaje en la HDRS, según componente de
las funciones ejecutivas y pruebas individuales. En resumen: 1) la
edad de los pacientes cursando depresiones melancólicas fue
mayor en los estudios que evaluaron flexibilidad cognitiva en todas
las pruebas combinadas, a través del WCST y en pruebas de
fluencia verbal, y en estudios que evaluaron memoria de trabajo en la
combinación de pruebas y a través del span de dígitos
inversos; 2) se observaron diferencias en educación únicamente
cuando se analizó la combinación de las distintas
pruebas que evaluaron planificación, con menos años en
los pacientes melancólicos; 3) la severidad de la
sintomatología depresiva fue mayor en los pacientes
melancólicos en aquellos estudios que evaluaron flexibilidad
cognitiva en la combinación de estudios y a través del
TMT-B y de la prueba de fluencia verbal semántica, en la
medida sumaria de control inhibitorio, en planificación en
la combinación de estudios y en los que evaluaron resolución
de problemas con torres, y en memoria de trabajo en la combinación
de estudios, y en los que utilizaron la prueba de span de dígitos
inversos {ver tabla 3}.
Flexibilidad Cognitiva
Se incluyeron un total de 8 estudios que evaluaron este componente de
las funciones ejecutivas (Austin et al., 1992, 1999; Day et al.,
2015; Exner et al., 2009; Lin et al., 2014; Michopoulos et al., 2008;
Roca et al., 2015; Withall et al., 2010). Cinco estudios evaluaron
el rendimiento de pacientes cursando depresiones melancólicas
y no melancólicas en el Trail Making Test parte B (TMT-B)
(Austin et al., 1992, 1999; Exner et al., 2009; Lin et al., 2014;
Roca et al., 2015). Además un estudio (Day et al., 2015)
utilizó la prueba "Switching of Attention Task",
versión computarizada del TMT, reportando los resultados de la
parte 2 de la prueba, análoga al TMT-B. De estos estudios, la
mayoría no hallaron diferencias entre los pacientes cursando
depresiones melancólicas y no-melancólicas, con la
excepción de un estudio que halló un peor rendimiento
en los primeros (Day et al., 2015).
Cuando se metaanalizaron los resultados de los 6 estudios, no se
observó una asociación significativa en el puntaje
obtenido en el TMT-B y el subtipo depresivo, con un alto nivel de
heterogeneidad {ver tabla 3}. La exclusión de ninguno de los
estudios logró una disminución significativa de la
heterogeneidad. Asimismo, si bien los pacientes melancólicos
presentaban mayor severidad de la sintomatología depresiva
medida en la HDRS que los no-melancólicos, esta variable no
fue predictora del rendimiento en el TMT-B en el análisis de
meta-regresión {ver tabla 3}. Tampoco lo fueron la edad ni los
años de educación de los pacientes {ver tabla 3}.
Asimismo, se incluyeron 3 estudios que compararon el desempeño
de pacientes cursando depresiones melancólicas y
no-melancólicas en el Wisconsin Card Sorting Test (WCST)
(Austin et al., 1999; Lin et al., 2014; Withall et al., 2010) y un
estudio que utilizo una prueba computarizada análoga al WCST,
la prueba Intra-Extra
Dimensional Set Shift (IED) de la batería CANTAB
(Michopoulos et al., 2008). En este caso los resultados se
encontraron divididos, ya que mientras que 2 de los estudios hallaron
un peor desempeño en los pacientes melancólicos
en el total de categorías completadas y el número de
errores perseverativos/ajustados (Michopoulos et al., 2008; Withall
et al., 2010), los otros 2 no hallaron diferencias entre grupos en
ninguna de estas medidas (Austin et al., 1999; Lin et al., 2014).
Parte de las discrepancias pueden deberse al bajo número de
pacientes incluidos en estos estudios, y en el caso del estudio de
Lin et al., (2014), aunque los autores contaban con una muestra de
tamaño mayor, compararon entre sí varios subtipos de
depresión (melancólica, atípica,
indiferenciada). Por otra parte, mientras que en los estudios que no
hallaron diferencias entre grupos los pacientes melancólicos
presentaban mayor edad que los no-melancólicos, las muestras
estaban apareadas por esta variable en los estudios de Withall et al.
(2010) y Michopoulos et al. (2008). Con respecto a la severidad de la
sintomatología depresiva medida a través de la la HDRS,
con excepción de la muestra del estudio de Michopoulos et al.
(2008), esta era mayor en los pacientes melancólicos de los
otros 3 estudios. Por tales motivos, la edad y la severidad
sintomática no parecen haber influenciado en las diferencias
de los resultados entre estudios.
En el metaanálisis de los resultados en el WCST se observó
una asociación significativa entre un peor desempeño en
esta prueba y el subtipo melancólico de depresión,
aunque con una heterogeneidad alta {ver tabla 3}. Luego de excluir el
estudio de Lin et al. 2014, la asociación continuó
siendo significativa, con un mayor tamaño de efecto (d:
-0.85, IC 95% -1.10 a -0.61), y una heterogeneidad baja I2=2.2%.
Cinco estudios evaluaron a los pacientes a través de pruebas
de fluencia verbal, de los cuales 2 evaluaron únicamente
fluencia verbal fonológica (Austin et al., 1992, 1999), 1
evaluó sólo fluencia verbal semántica (Lin et
al., 2014), y 2 evaluaron ambas (Roca et al., 2015; Withall et
al., 2010). Con excepción de Lin et al. (2014), quienes
reportaron peor desempeño en los pacientes melancólicos
en comparación a aquellos cursando depresiones
indiferenciadas, ninguno de los otros estudios reportó
diferencias entre grupos. Tal discrepancia podría obedecer a
que, en el estudio de Lin et al. (2014), la diferencia hallada fue
con los pacientes cursando depresiones indiferenciadas, los cuales
representarían un grupo de menor severidad clínica que
los pacientes con depresiones atípicas (Angst et al.,
2007), incluidos en la categoría global "no-melancólica",
en el resto de los estudios.
Cuando se metaanalizaron los resultados combinados de las pruebas de
fluencia verbal semántica y fonológica, no se
observaron diferencias significativas en el desempeño de
pacientes cursando depresiones melancólicas y no-melancólicas
con un nivel de heterogeneidad alto (Tabla 3). Luego de excluir un
estudio altamente influyente (Roca et al., 2015), se observó
una asociación significativa entre un peor desempeño en
fluencia verbal y el subtipo melancólico (d: -0.54, IC
95% -0.83 a -0.25), con una heterogeneidad baja/moderada I2=41.9%,
no significativa (p=0.14). Si bien los pacientes melancólicos
eran mayores en edad a los no-melancólicos en esta prueba, en
la meta-regresión la edad no resultó un predictor
significativo del desempeño cognitivo (Tabla 3). Del mismo
modo, no fueron predictores significativos del desempeño en
fluencia verbal los años de educación ni el puntaje en
la HDRS {ver tabla 3}.
Finalmente, se metaanalizaron en forma conjunta todas las pruebas
incluidas bajo el componente de flexibilidad cognitiva, hallando un
peor desempeño en los pacientes melancólicos, aunque la
heterogeneidad resultó alta {ver tabla 3} {ver figura 2}, y sólo
pudo disminuirse levemente luego de excluir el estudio de Day et al.
(2015) (I2=75.9%). En los análisis de
meta-regresión ni la edad, ni el puntaje en la HDRS fueron
predictores significativos del funcionamiento en este componente de
las FFEE {ver tabla 3} {ver figura 2}.
Control Inhibitorio
Se incluyeron 8 estudios que evaluaron este componente de las
funciones ejecutivas (Austin et al., 1999; Day et al., 2015;
Markela-Lerenc et al., 2006; Quinn et al., 2012a; Roca et al., 2015;
Rogers et al., 2004b; Rush et al., 1983; Withall et al., 2010).
Siete de estos estudios utilizaron pruebas tipo Stroop,. Esta fue una
de las pruebas en la que se observaron mayores discrepancias entre
estudios, con 2 que reportaron peor rendimiento en los pacientes
melancólicos (Rogers et al., 2004b; Withall et al., 2010),
4 estudios que no encontraron diferencias significativas en el
rendimiento de pacientes cursando depresiones melancólicas y
no-melancólicas (Austin et al., 1999; Day et al., 2015; Roca
et al., 2015; Rush et al., 1983), y un estudio que, contrario a lo
esperado, halló un mejor rendimiento en los pacientes
melancólicos en comparación a los no-melancólicos
(Markela-Lerenc et al., 2006). Dentro de las características
de este estudio que pueden explicar los resultados, podrían
estar la severidad sintomática relativamente baja de la
sintomatología depresiva (con una HDRS media de 17.3 puntos),
menor que la de otros estudios. Además, a diferencia de la
mayoría de los otros estudios, los cuales mostraron mayores
niveles de severidad sintomática en la muestra de pacientes
melancólicos, en el de Markela-Lerenc et al. (2006) los
pacientes se encontraban apareados por esta variable.
En términos generales, parte de las discrepancias podrían
deberse al tamaño muestral limitado, ya que, cuando los
resultados de los 5 estos estudios que utilizaron la prueba de Stroop
de Palabras y Colores fueron combinados a través de un
metaanálisis, se observó una asociación
significativa entre un peor rendimiento y el subtipo melancólico
de TDM, aunque con heterogeneidad alta {ver tabla 3}. Ni la edad o el
puntaje en la HDRS fueron predictores significativos del rendimiento
en esta prueba {ver tabla 3}.
Por otra parte, se hallaron 2 estudios que evaluaron el control
inhibitorio a través de pruebas basadas en el paradigma
Go/No-Go. De estos uno reportó más errores de comisión
en los pacientes cursando depresiones melancólicas en
comparación a aquellos cursando depresiones no melancólicas
(Quinn et al., 2012a), y el otro, a pesar de contar con una
muestra mayor de pacientes, no encontró diferencias en esta
medida ni en el número total de errores (Day et al., 2015).
En ambos estudios los pacientes se encontraban pareados por edad, con
mayor severidad sintomática medida en la HDRS en los pacientes
cursando depresiones melancólicas {ver tabla 2}. Con respecto
a los años de educación, esta variable no se encuentra
informada en el estudio de Quinn et al. (2012a) y como se explicó
previamente, Day et al. (2015) reportaron diferencias mínimas,
sin relevancia clínica, con un nivel de educación
relativamente alto en la muestra total. Asimismo, ambos estudios
utilizaron la misma prueba computarizada.
Al metaanalizar en forma conjunta los resultados de las distintas
pruebas englobadas bajo el componente de control inhibitorio, se
observaron diferencias significativas entre grupos a favor de los
pacientes no-melancólicos, aunque con una heterogeneidad alta {ver tabla 3} {ver figura 3}, la cual no logró ser disminuida al
excluir ninguno de los estudios a través del método
"leave-one-out". Si bien en este caso los
pacientes melancólicos presentaban mayor severidad de la
sintomatología depresiva medida en la HDRS, en los análisis
de metaregresión, ni esta variable ni la edad o los años
de educación fueron predictores significativos del
funcionamiento en este componente de las funciones ejecutivas {ver tabla 3}.
Planificación
Se incluyeron 5 estudios que evaluaron este componente de las
funciones ejecutivas (Day et al., 2015; Lin et al., 2014;
Michopoulos et al., 2008; Quinn et al., 2012b; Roca et al., 2015).
Tres de estos estudios utilizaron pruebas de resolución de
problemas con torres: Torre de Londres (Roca et al., 2015), Torre
de Hanoi (Lin et al., 2014), y una prueba computarizada análoga
a la Torre de Londres, Stockings of Cambridge de la batería
CANTAB (Michopoulos et al., 2008). En ninguno de los 3 se
observaron diferencias en el desempeño entre grupos de
pacientes, con excepción de una de las medidas en la Torre de
Londres del estudio de Roca et al. (2015), el total de problemas
resueltos, en la que se observó un peor desempeño en
los pacientes cursando depresiones melancólicas. Asimismo,
cuando se metaanalizaron los resultados de estos tres estudios no se
observó una asociación significativa entre el desempeño
en la prueba y el subtipo depresivo, con una heterogeneidad baja {Ver
Tabla 3}.
Por otra
parte, Day et al. (2015) y Quinn et al. (2012b) utilizaron pruebas de
laberinto computarizada. De modo similar, Day et al (2015) no
encontraron diferencias entre ambos grupos de pacientes, y en el
estudio de Quinn et al. (2012b), el desempeño en esta prueba
no fue un predictor significativo de diagnóstico de melancolía
en el análisis de regresión logística.
Cuando se
metaanalizaron en forma conjunta los resultados de ambas pruebas que
evaluaron planificación, no se observaron diferencias
significativas entre grupos de pacientes, con una
heterogeneidad alta {ver tabla 3} {ver figura 4}.
Luego de remover el estudio de Day et al. (2015) se alcanzaron
resultados similares, no significativos (d:
-0.10, IC 95% -0.20 a 0.03),
pero con una heterogeneidad baja (I2=0.0%).
Si bien en este componente de las funciones ejecutivas se observaron
diferencias en años de educación, esta variable no pudo
ser evaluada a través del análisis de meta-regresión
debido a la escasez de estudios. Por otro lado, ni la severidad
sintomática medida en la HDRS, ni la edad fueron predictores
significativos del rendimiento cognitivo en los análisis de
meta-regresión. {ver tabla 3} {ver figura 4}.
Memoria
de trabajo
Se incluyeron
8 estudios bajo este dominio cognitivo (Austin et al., 1992, 1999;
Day et al., 2015; Lin et al., 2014; Quinn et al., 2012b; Roca et al.,
2015; Rush et al., 1983; Withall et al., 2010). Siete de estos
estudios utilizaron pruebas de span con material autivo-verbal
(dígitos), de los cuales 6 reportaron resultados de la prueba
de dígitos inversos (Austin et al., 1992, 1999; Lin et al.,
2014; Quinn et al., 2012b; Roca et al., 2015; Withall et al., 2010)
y uno reportó en forma indiferenciada los resultados de las
pruebas de span de dígitos directos e inversos (Day et al.,
2015). Además, un estudio pequeño (Rush et al.,
1983) utilizó una prueba diferente, la cual también
incluyó la retención y manipulación de material
auditivo-verbal. Tres de los estudios incluidos reportaron un peor
desempeño en los pacientes melancólicos en comparación
a los no-melancólicos (Day et al., 2015; Roca et al., 2015;
Withall et al., 2010), y 3 estudios no hallaron diferencias entre
grupos (Austin et al., 1992; Lin et al., 2014; Rush et al., 1983).
De modo interesante, Austin et al. (1999) hallaron resultados
diferentes según el sistema diagnóstico utilizado para
asignar a los pacientes como melancólicos o no-melancólicos:
mientras que al usar el sistema DSM no hallaron diferencias entre
grupos, cuando utilizaron el IDDEN observaron diferencias
significativas, con un peor rendimiento en los pacientes cursando
melancolías. Al metaanalizar los resultados de los 6 estudios
que utilizaron la prueba de dígitos inversos, no se observaron
diferencias significativas en el desempeño entre pacientes
cursando depresiones melancólicas y no-melancólicas,
con heterogeneidad moderada, significativa p=0.006 {Ver
Tabla 3}.
Al metaanalizar los resultados de los 8 estudios que evaluaron
memoria de trabajo, no se observaron diferencias significativas entre
ambos grupos,
con heterogeneidad alta {ver tabla 3} {ver figura 5}. Luego
de excluir el estudio de Day et al. (2015) se mantuvo un patrón
similar de resultados con diferencias no significativas (d:-0.27,
IC 95% -0.58 a 0.03), lográndose disminuir la heterogeneidad a
valores moderados (I2=65.8%),
aunque aún significativos (p=0.007). Ni en los estudios que
evaluaron memoria de trabajo a través de la prueba de dígitos
inversos, ni en la medida sumaria que incluyó a los 8 estudios
que evaluaron memoria de trabajo, la edad, la educación, o el
puntaje en la HDRS fueron predictores significativos del desempeño
cognitivo en los análisis de meta-regresión {ver tabla 3} {ver figura 5}.
Análisis
de subgrupos: tratamiento farmacológico y sistemas
diagnósticos
Mientras que
en 9 de los estudios los pacientes se encontraban bajo tratamiento
con antidepresivos, 4 incluyeron únicamente pacientes libres
de tratamiento psicofarmacológico {ver tabla 2}. Asimismo,
este no era el único fármaco permitido en la mayoría
de los estudios, con algunos incluyendo pacientes bajo tratamiento
con hipnóticos/benzodiazepinas (Austin et al., 1992; Lin et
al., 2014; Markela-Lerenc et al., 2006; Roca et al., 2015; Rogers et
al., 2004b; Withall et al., 2010), antipsicóticos (Austin
et al., 1999; Lin et al., 2014; Markela-Lerenc et al., 2006),
anticonvulsivantes (Michopoulos et al., 2008), y litio (Austin et
al., 1999; Markela-Lerenc et al., 2006; Rogers et al., 2004b; Withall
et al., 2010).
Para despejar
el efecto de los psicofármacos sobre el rendimiento cognitivo,
se realizó un metaanálisis con los 4 estudios
realizados en pacientes libres de tratamiento farmacológico
(Day et al., 2015; Quinn et al., 2012a; 2012b; Rush et al., 1983).
Para esto se combinaron las pruebas incluidas en cada estudio,
independientemente del componente de las funciones ejecutivas
evaluado, con un total de 413 pacientes melancólicos y 670
no-melancólicos. En este análisis, se observó un
peor desempeño cognitivo en los pacientes cursando depresiones
melancólicas (d:-1.35,
IC 95% -2.42 a -0.29), con una heterogeneidad alta (I2=99.3%),
aunque con la remoción del estudio de Day et al. (2015), esta
disminuyó a valores no significativos (I2=0.0%),
persistiendo diferencias significativas entre grupos con peor
performance en aquellos cursando depresiones melancólicas
(d:-0.34,
IC 95% -0.54 a -0.15).
Con respecto al sistema utilizado para asignar a los pacientes
cursando depresiones melancólicas o no-melancólicas, 7
estudios utilizaron criterios RDC/DSM (Exner et al., 2009; Lin et
al., 2014; Markela-Lerenc et al., 2006; Michopoulos et al., 2008;
Quinn et al., 2012a; Rush et al., 1983; Withall et al., 2010), 3
usaron una combinación del DSM-IV y el sistema CORE (Day et
al., 2015; Quinn et al., 2012b; Roca et al., 2015), 1 utilizó
únicamente el IDDEN (Austin et al., 1992) y 1 utilizó
únicamente el sistema CORE ( Rogers et al., 2004b) {Ver
Tabla 2}. Asimismo, 1 estudio realizó tres análisis
diferentes, clasificando a los pacientes según DSM-III-R,
IDDEN, y el sistema CORE (Austin et al., 1999). Un hallazgo
importante a destacar de este último estudio es que la
presencia de diferencias en el rendimiento ejecutivo entre pacientes
cursando depresiones melancólicas y no-melancólicas
(observada en el span de dígitos inversos) se hizo evidente
únicamente cuando se clasificó a los pacientes con el
IDDEN, pero no por el DSM-IIII-R ni el sistema CORE. Tales
diferencias no fueron observadas en el otro estudio que clasificó
a los pacientes a través del IDDEN (Austin et al., 1992),
lo cual podría deberse, al menos en parte, al tamaño de
muestra mucho menor. Con respecto a los estudios que utilizaron el
sistema diagnóstico CORE, mientras que en el estudio de Austin
et al. (1999) no se observó diferencia en ninguna prueba que
evaluara las funciones ejecutivas, un estudio pequeño reportó
diferencias, con un peor rendimiento en los pacientes melancólicos
en comparación a los no-melancólicos en una prueba de
Stroop espacial (Rogers et al., 2004b).
Finalmente, los 7 estudios que utilizaron criterios RDC/DSM, sumado
al análisis con criterios DSM-III-R del estudio de Austin et
al. (1999), permitieron observar los resultados obtenidos a partir de
este sistema diagnóstico con mayor detalle. Los resultados de
cada estudio en las distintas pruebas se detallan en la Tabla 2, En
el componente de flexibilidad cognitiva se observó una
asociación entre el subtipo melancólico y un peor
rendimiento cognitivo (d:-0.42,
IC 95% -0.62 a -0.22), con una heterogeneidad menor a
la observada al incluir a todos los estudios independientemente del
sistema diagnóstico (I2=70.3%)
pero aún significativa (p<0.001). En el componente de
control inhibitorio, también se observaron diferencias
significativas con un peor rendimiento en los pacientes cursando
melancolías (d:-0.30,
IC 95% -0.55 a -0.05), y en este caso la heterogeneidad disminuyó
a niveles bajos (I2=0.0%).
El componente de planificación no pudo ser evaluado por contar
con sólo 2 estudios. Por último, en memoria de trabajo
no se observó una asociación significativa entre
subtipo depresivo y desempeño cognitivo (d:-0.24,
IC 95% -0.60 a 0.11), con una heterogeneidad que disminuyó a
valores moderados (I2=50.0%),
no significativos (p=0.11) .
Discusión
El objetivo del presente estudio fue comparar el rendimiento
cognitivo a nivel de los distintos componentes de las funciones
ejecutivas entre pacientes cursando depresiones unipolares
melancólicas y no-melancólicas. En primer lugar, es
importante destacar una limitación, ya descrita por estudios
previos (Bosaipo et al., 2017; Zaninotto et al., 2016), que es la
relacionada a la alta heterogeneidad entre estudios, la cual se hizo
evidente tanto en la instancia de descripción y análisis
de los estudios individuales, como en el metaanálisis de
pruebas individuales y componentes de las funciones ejecutivas. Si
bien el objetivo de limitar los resultados a pruebas individuales
proponía intentar disminuir dicha heterogeneidad, esto se
logró parcialmente. Probablemente, esto se deba en gran medida
a la diversidad metodológica de los estudios incluidos, lo
cual se discutirá en este apartado.
Con respecto a los resultados, en resumen, en el componente de
flexibilidad cognitiva, mientras que la mayoría de los
estudios que evaluaron el rendimiento en el TMT-B no hallaron
diferencias significativas entre pacientes cursando depresiones
melancólicas y no-melancólicas, en el WCST, los
resultados estuvieron divididos con algunos estudios mostrando
diferencias y otros no. En los metaanálisis de los estudios
que evaluaron estas pruebas no se encontraron diferencias entre
grupos de pacientes en el TMT-B, pero sí en el WCST, con peor
rendimiento en los pacientes cursando depresiones melancólicas.
En el caso de los estudios que evaluaron fluencia verbal, sólo
un estudio individual reportó diferencias entre grupos con
peor desempeño en aquellos cursando depresiones melancólicas.
Cuando se metaanalizaron los resultados de esta prueba tampoco se
observaron tamaños de efecto estadísticamente
significativos, pero con una heterogeneidad alta, que disminuyó
y permitió observar diferencias significativas entre grupos
luego de excluir un artículo altamente influyente. En la
medida sumaria de aquellas pruebas que evaluaron flexibilidad
cognitiva, se observaron diferencias significativas en el desempeño
cognitivo a favor de los pacientes no-melancólicos.
En el componente de control inhibitorio la mayoría de los
estudios incluidos utilizaron una medida de interferencia del Test de
Stroop. Si bien hubo más estudios individuales que mostraron
ausencia de diferencias en relación con aquellos que mostraron
un peor rendimiento en los pacientes cursando depresiones
melancólicas, cuando se metaanalizaron los resultados se
observó una asociación entre un peor rendimiento y el
subtipo melancólico de depresión. Por ende, en este
caso, el tamaño muestral puede haber sido un factor importante
al determinar los resultados negativos de los estudios individuales.
Por otra parte, 2 estudios utilizaron pruebas Go/NoGo, con resultados
disímiles, ya que mientras que Quinn et al. (2012a) detectaron
un peor rendimiento en los pacientes melancólicos, Day et al.
(2015) no hallaron diferencias en una muestra mayor de pacientes.
Ambos estudios presentaron, en términos generales,
características similares con respecto a variables clínicas
y demográficas, siendo inclusive de los pocos estudios que
incluyeron pacientes no medicados. Asimismo, ambos utilizaron la
misma prueba computarizada. Por lo tanto, se requerirían más
estudios para poder concluir con respecto a esta prueba. Cuando se
comparó la medida sumaria de control inhibitorio se observó
una asociación entre un peor rendimiento y el subtipo
melancólico de depresión.
En el componente de planificación, pudieron incluirse sólo
5 estudios, y todos arrojaron resultados negativos, con una única
excepción en una de las medidas de la Torre de Londres.
Consistentemente, los metaanálisis de la prueba de resolución
con torres y la medida sumaria de planificación, no mostraron
diferencias entre grupos.
Finalmente, en memoria de trabajo, de los 8 estudios incluidos la
mayoría evaluó este dominio a través de la
prueba de span de dígitos inversos, mostrando resultados
inconsistentes, con la mitad de los estudios reportando un peor
rendimiento en los pacientes cursando depresiones melancólicas,
y la otra mitad sin hallar diferencias. En los metaanálisis
del span de dígitos inversos y en el resumen de las pruebas
incluidas bajo el dominio de memoria de trabajo, no se observaron
asociaciones entre el subtipo depresivo y el rendimiento cognitivo de
los pacientes.
Con respecto a la comparación con estudios previos, si bien
pueden observarse algunas similitudes con el metaanálisis de
Zaninottto et al. (2016), con una tendencia general a un peor
rendimiento en los pacientes cursando depresiones melancólicas,
también se evidencian importantes discrepancias. En su
estudio, Zaninotto et al. (2016), dividieron a las funciones
ejecutivas en 2 componentes "razonamiento/resolución de
problemas" y "memoria de trabajo", encontrando, al
contrario del presente trabajo, peor rendimiento en los pacientes
melancólicos en ambos casos. La principal explicación
para tales discrepancias es la relacionada a la definición de
los componentes de las funciones ejecutivas, ya que Zaninotto et al.
(2016) englobaron bajo el componente de "razonamiento/resolución
de problemas", además de la resolución problemas
con torres y laberintos, pruebas de fluencia verbal y las medidas de
categorías completadas y errores perseverativos del WCST. Es
importante observar que en el presente trabajo se observó
efectivamente un peor rendimiento en los pacientes melancólicos
en fluencia verbal luego de excluir un estudio altamente influyente,
y en el WCST, pero estas pruebas fueron incluidas bajo el dominio de
flexibilidad cognitiva. Con respecto al componente de "memoria
de trabajo", Zaninotto et al. (2016) incluyeron una amplia
variedad de pruebas en este constructo, coincidiendo con el presente
trabajo únicamente en aquellas que evaluaban span de dígitos
inversos o algún otro tipo de prueba cuyo principal requisito
fuera la retención y manipulación de información
de corto plazo. Por otra parte, Zaninotto et al. (2016) englobaron en
memoria de trabajo al ensayo de interferencia del Test de Stroop y
pruebas del tipo Go/NoGo, las cuales fueron incluidas bajo el
componente de control inhibitorio en el presente trabajo, en el que
se observaron diferencias significativas entre grupos.
Como se describió a lo largo de la introducción, la
melancolía ha sido posicionada tanto como una forma distintiva
relativamente homogénea de trastorno depresivo, como parte de
un modelo categorial, y como un mero extremo en un continuum de
severidad de la depresión, como parte de un modelo dimensional
(Eysenck, 1970; Parker, 2013). Sin embargo, inclusive siendo
considerada como un subtipo cualitativamente distinto de depresión,
la mayoría de los estudios coinciden en que la melancolía
es, en general, una forma más de severa de cuadro depresivo en
comparación a formas no-melancólicas (Ghaemi et al.,
2012; Parker et al., 2017). Asimismo, muchos estudios describen a
los pacientes melancólicos como más añosos en
relación con los pacientes no-melancólicos (Kessing,
2003; Parker et al., 1989). En la presente revisión, de
hecho, en más de la mitad de los estudios incluidos el
subgrupo melancólico de pacientes mostraba mayor severidad de
la sintomatología medida en la HDRS, y, en algunos estudios,
también mostraron mayor edad. No obstante, cuando se evaluó
el potencial impacto de la edad y la severidad de los síntomas
depresivos a través de estudios de meta-regresión, el
desempeño cognitivo no pudo ser predicho por estas variables
en ningún caso. Si bien este procedimiento estadístico
no descarta completamente la posibilidad de que estas variables hayan
tenido un efecto en los resultados, la presencia de diferencias en el
rendimiento cognitivo de pacientes cursando depresiones melancólicas
y no-melancólicas, que son, al menos en parte, independientes
de la edad y la severidad de la depresión, parecería
apoyar la hipótesis que postula a la melancolía como
una forma cualitativamente distinta de depresión.
Por otra parte, estudios que investigaron los mecanismos
neurobiológicos subyacentes al cuadro clínico de la
melancolía han señalado que, no sólo los
aspectos anímicos y motivacionales, sino también los
disturbios cognitivos y motores, parecerían estar asociados a
una disfunción en los circuitos que conectan la corteza
prefrontal con estructuras subcorticales (Austin & Mitchell,
1995). Estudios de neuroimágenes respaldan estas hipótesis,
mostrando una reducción en la actividad y perfusión en
regiones de la corteza prefrontal y cingulada en pacientes curando
depresiones melancólicas en comparación a aquellos
cursando depresiones no-melancólicas (Day & Williams,
2012; Pizzagalli et al., 2004; Tsujii et al., 2016). Del mismo modo,
los presentes resultados podrían sugerir una disfunción
de los circuitos prefrontales en la melancolía.
Además de la heterogeneidad entre estudios previamente
señalada, el presente trabajo tiene una serie de limitaciones
que deben ser tenidas en cuenta a la hora de interpretar los
resultados. En primer lugar, se destaca la escasez de estudios
evaluando el funcionamiento cognitivo comparativo de pacientes
cursando subtipos de depresión, no solo en lo que respecta a
las funciones ejecutivas, sino también en otros dominios
cognitivos. En segundo lugar, el sistema utilizado para diagnosticar
a la melancolía representa también una importante
fuente de heterogeneidad. Por ejemplo, en un estudio de validación
de sistemas diagnósticos de melancolía, los autores
encontraron que, de los pacientes que recibían este
diagnóstico según el DSM-III, sólo el 56% lo
hacía según el IDDEN (Zimmerman et al., 1986).
Asimismo, los autores hallaron mayor soporte empírico en
término de validadores externos para el IDDEN en comparación
al DSM-III. Del mismo modo, en el estudio de Austin et al. (1999)
incluido en esta revisión, mientras que utilizando criterios
DSM-III-R el 70% de la muestra recibía el diagnóstico
de melancolía, sólo el 36% era asignado a tal
diagnóstico cuando se usaban el IDDEN. Más aún,
Austin et al. (1999) sólo observaron diferencias en el
desempeño cognitivo de pacientes cursando depresiones
melancólicas y no-melancólicas cuando se utilizaron los
criterios del IDDEN, sin hallar ninguna diferencia cuando se usaron
los del DSM-III-R. Es decir, el IDDEN sería más
específico para el diagnóstico de melancolía, y
por ende más apropiado para hallar diferencias entre estas
poblaciones. Lamentablemente, sólo 2 estudios de los incluidos
utilizaron este sistema, por lo cual no pudo hacerse un análisis
de subgrupo que resumiera sus hallazgos. Tercero, la mayoría
de los estudios incluyeron pacientes medicados, no sólo con
antidepresivos, sino también con otras drogas, tales como
benzodiazepinas/hipnóticos, anticonvulsivantes, antipsicóticos
y litio. Estos grupos de fármacos han sido asociados a efectos
adversos cognitivos (Crowe & Stranks, 2018; Goldberg &
Burdick, 2001; Hill et al., 2010), y, como el tipo de tratamiento
farmacológico utilizado puede variar entre pacientes cursando
depresiones melancólicas y no-melancólicas (Gili et
al., 2012; Parker et al., 1992), el estatus farmacológico fue
considerado como un potencial confusor. Debido a que la
mayoría de los estudios no especificaron el porcentaje de
pacientes que efectivamente tomaban fármacos que no fueran
antidepresivos, y a que las dosis medias no se encontraron reportadas
en ningún caso, no fue posible controlar el efecto individual
de ningún tipo de fármaco. Por ende, se
optó por realizar un análisis de subgrupo de los
estudios que incluyeron pacientes sin tratamiento farmacológico,
y también pudieron evidenciarse diferencias en el rendimiento
cognitivo, con peores resultados en los pacientes cursando
depresiones melancólicas. Por ende, las diferencias en el
rendimiento ejecutivo serían, al menos en parte,
independientes del efecto de los psicofármacos.
Conclusiones
En resumen, los resultados de la presente revisión sistemática
y metaanálisis muestran que los pacientes cursando episodios
depresivos unipolares de tipo melancólico presentan mayores
déficits ejecutivos, en comparación a aquellos cursando
depresiones unipolares no-melancólicas. Si bien los hallazgos
parecen apuntar hacia una particular afectación en el
rendimiento en pruebas que evalúan flexibilidad cognitiva y
control inhibitorio, existen estudios que plantean también
mayores déficits en memoria de trabajo en los pacientes
cursando melancolías, y, en el contexto de las importantes
limitaciones previamente descritas, los resultados negativos deben
ser interpretados con cautela. Es importante destacar que, si bien
los hallazgos mostraron, según lo esperado, un patrón
general de mayor severidad de la sintomatología depresiva en
los pacientes cursando depresiones melancólicas, los mayores
déficits en este grupo no serían una mera consecuencia
de la severidad sintomática.
Por otra parte, los resultados aquí presentados sugieren que
el estudio del funcionamiento ejecutivo, y potencialmente de otros
dominios cognitivos, podrían ser una aproximación útil
para una mejor caracterización de los subtipos de TDM y sus
sustratos neurobiológicos. En este sentido, se señala
la necesidad de ampliar el campo de conocimiento sobre el tema, con
estudios que utilicen muestras correctamente apareadas en variables
tales como la edad, la severidad sintomática, y el estatus
farmacológico.
Por todo lo antedicho, los datos presentados en este trabajo resultan
evidencia preliminar en contra de la consideración de la
melancolía como un mero extremo en una dimensión de
severidad, y proponen su estatuto como una forma clínica
cualitativamente distinta de TDM. Asimismo, alientan a la realización
de futuros estudios que continúen proveyendo una mejor
caracterización de este trastorno.
Referencias
Angst, J., Gamma, A., Benazzi, F., Ajdacic, V., & Rössler,
W. (2007). Melancholia and atypical depression in
the Zurich study: epidemiology, clinical characteristics, course,
comorbidity and personality. Acta
Psychiatrica Scandinavica. Supplementum,
433,
72–84.
Austin, M. P., Mitchell, P., Wilhelm, K., Parker,
G., Hickie, I., Brodaty, H., Chan, J., Eyers, K., Milic, M., &
Hadzi-Pavlovic, D. (1999). Cognitive function in depression: A
distinct pattern of frontal impairment in melancholia? Psychological
Medicine, 29(1),
73–85. https://doi.org/10.1017/S0033291798007788
Austin, M. P., Ross, M., Murray, C., O'Caŕroll,
R. E., Ebmeier, K. P., & Goodwin, G. M. (1992). Cognitive
function in major depression. Journal of
Affective Disorders, 25(1),
21–29. https://doi.org/10.1016/0165-0327(92)90089-O
Austin, Marie Paule, & Mitchell, P. (1995).
The Anatomy of Melancholia: Does Frontal-Subcortical Pathophysiology
Underpin its Psychomotor and Cognitive Manifestations? Psychological
Medicine, 25(4),
665–672. https://doi.org/10.1017/S0033291700034929
Beijers, L., Wardenaar, K. J., van Loo, H. M., &
Schoevers, R. A. (2019). Data-driven biological subtypes of
depression: systematic review of biological approaches to depression
subtyping. Molecular Psychiatry,
24(6),
888–900. https://doi.org/10.1038/s41380-019-0385-5
Bosaipo, N. B., Foss, M. P., Young, A. H., &
Juruena, M. F. (2017). Neuropsychological changes in melancholic and
atypical depression: A systematic review. Neuroscience
and Biobehavioral Reviews, 73,
309–325. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2016.12.014
Crowe, S. F., & Stranks, E. K. (2018). The
Residual Medium and Long-term Cognitive Effects of Benzodiazepine
Use: An Updated Meta-analysis. Archives
of Clinical Neuropsychology : The Official Journal of the
National Academy of Neuropsychologists,
33(7),
901–911. https://doi.org/10.1093/arclin/acx120
Day, C. V. A., & Williams, L. M. (2012).
Finding a biosignature for melancholic depression. Expert
Review of Neurotherapeutics, 12(7),
835–847. https://doi.org/10.1586/ern.12.72
Day, C. V., Gatt, J. M., Etkin, A., Debattista,
C., Schatzberg, A. F., & Williams, L. M. (2015). Cognitive and
emotional biomarkers of melancholic depression: An iSPOT-D report.
Journal of Affective Disorders,
176,
141–150. https://doi.org/10.1016/j.jad.2015.01.061
Exner, C., Lange, C., & Irle, E. (2009).
Impaired implicit learning and reduced pre-supplementary motor cortex
size in early-onset major depression with melancholic features.
Journal of Affective Disorders,
119(1–3),
156–162. https://doi.org/10.1016/j.jad.2009.03.015
Eysenck, H. (1970). The classification of
depressive illnesses. British Journal of
Psychiatry, 117(538),
241–250.
https://doi.org/https://doi.org/10.1192/S0007125000193195
Ghaemi, S. N., Vöhringer, P. A., &
Vergne, D. E. (2012). The varieties of depressive experience:
Diagnosing mood disorders. Psychiatric
Clinics of North America, 35(1),
73–86. https://doi.org/10.1016/j.psc.2011.11.008
Gili, M., Roca, M., Armengol, S., Asensio, D., Garcia-Campayo, J., &
Parker, G. (2012). Clinical patterns and treatment
outcome in patients with melancholic, atypical and non-melancholic
depressions. PloS One,
7, e48200.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0048200
Goldberg, J., & Burdick, K. (2001). Cognitive
side effects of anticonvulsants. The
Journal of Clinical Psychiatry,
62(Suppl
14), 27–33.
Higgins, J., Thompson, S., Deeks, J., &
Altman, D. (2003). Measuring inconsistency in meta-analyses. British
Medical Journal, 327,
557–560.
Hill, S. K., Bishop, J. R., Palumbo, D., &
Sweeney, J. A. (2010). Effect of second-generation antipsychotics on
cognition: Current issues and future challenges. Expert
Review of Neurotherapeutics, 10(1),
43–57. https://doi.org/10.1586/ern.09.143
Kapur, S., Phillips, A. G., & Insel, T. R.
(2012). Why has it taken so long for biological psychiatry to develop
clinical tests and what to do about it ? Molecular
Psychiatry, 17(12),
1174–1179. https://doi.org/10.1038/mp.2012.105
Kessing, L. V. (2003). Subtypes of Depressive
Episodes According to ICD-10: Prediction of Risk of Relapse and
Suicide. Psychopathology,
36(6),
285–291. https://doi.org/10.1159/000075186
Liberati, A., Altman, D., Tetzlaff, J., Mulrow,
C., Gøtzsche, P., Ioannidis, J., Clarke, M., Devereaux, P.,
Kleijnen, J., & Moher, D. (2009). The PRISMA statement for
reporting systematic reviews and metaanalyses of studies that
evaluate health care interventions: explanation and elaboration.
Journal of Clinical Epidemiology,
62,
e1–e34.
Lin, K., Xu, G., Lu, W., Ouyang, H., Dang, Y.,
Lorenzo-Seva, U., Guo, Y., Bessonov, D., Akiskal, H. S., So, K. F., &
Lee, T. M. C. (2014). Neuropsychological performance in melancholic,
atypical and undifferentiated major depression during depressed and
remitted states: A prospective longitudinal study. Journal
of Affective Disorders, 168,
184–191. https://doi.org/10.1016/j.jad.2014.06.032
Markela-Lerenc, J., Kaiser, S., Fiedler, P.,
Weisbrod, M., & Mundt, C. (2006). Stroop performance in
depressive patients: A preliminary report. Journal
of Affective Disorders, 94(1–3),
261–267. https://doi.org/10.1016/j.jad.2006.04.011
Michopoulos, I., Zervas, I. M., Pantelis, C., Tsaltas, E., Papakosta,
V. M., Boufidou, F., Nikolaou, C., Papageorgiou, C., Soldatos, C. R.,
& Lykouras, L. (2008). Neuropsychological and
hypothalamic-pituitary-axis function in female patients with
melancholic and non-melancholic depression. European
Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience,
258(4),
217–225. https://doi.org/10.1007/s00406-007-0781-8
Minkwitz, J., & Himmerich, H. (2011).
Neurobiology of depression: Findings, controversies and perspectives.
Neuropsychiatry,
1(3),
199–202. https://doi.org/10.2217/npy.11.25
Moher, D., Liberati, A., Tetzlaff, J., &
Altman, D. (2009). Preferred reporting items for systematic reviews
and metaanalyses: the PRISMA statement. Annals
of Internal Medicine, 151,
264–269.
Nuño, L., Gómez-Benito, J., Carmona,
V. R., & Pino, O. (2021). A systematic review of executive
function and information processing speed in major depression
disorder. Brain Sciences,
11(2),
1–18. https://doi.org/10.3390/brainsci11020147
Ormel, J., Hartman, C. A., & Snieder, H.
(2019). The genetics of depression: successful genome-wide
association studies introduce new challenges. Translational
Psychiatry, 9(1).
https://doi.org/10.1038/s41398-019-0450-5
Parker, G. (2013). A case for reprising and
redefining melancholia. Canadian Journal
of Psychiatry. Revue Canadienne de Psychiatrie,
58(4),
183–189. https://doi.org/10.1177/070674371305800402
Parker, G, & Hadzi-Pavlovic, D. (Eds.).
(1996). Melancholia: a disorder of
movement and mood. Cambridge University
Press.
Parker, G, Hadzi-Pavlovic, D., Brodaty, H., Boyce,
P., Mitchell, P., Wilhelm, K., Hickie, I., & I. (1992).
Predicting the course of melancholic and nonmelancholic depression. A
naturalistic comparison study. The
Journal of Nervous and Mental Disease,
180,
693–702.
Parker, Gordon, Bassett, D., Outhred, T., Morris,
G., Hamilton, A., Das, P., Baune, B. T., Berk, M., Boyce, P., Lyndon,
B., Mulder, R., Singh, A. B., & Malhi, G. S. (2017). Defining
melancholia: A core mood disorder. Bipolar
Disorders, 19(3),
235–237. https://doi.org/10.1111/bdi.12501
Parker, Gordon, Hadzi-Pavlovic, D., & Boyce,
P. (1989). Endogenous depression as a construct: A quantitative
analysis of the literature and a study of clinician judgements.
Australian and New Zealand Journal of
Psychiatry, 23(3),
357–368. https://doi.org/10.3109/00048678909068293
Pizzagalli, D., Oakes, T., Fox, A., Chung, M.,
Larson, C., Abercrombie, H., Schaefer, S., Benca, R., & Davidson,
R. (2004). Functional but not structural subgenual prefrontal cortex
abnormalities in melancholia. Molecular
Psychiatry, 9(4),
393–405.
Quinn, C., Harris, A., & Kemp, A. (2012a). The
interdependence of subtype and severity: Contributions of clinical
and neuropsychological features to melancholia and non-melancholia in
an outpatient sample. Journal of the
International Neuropsychological Society,
18(2),
361–369. https://doi.org/10.1017/S1355617711001858
Quinn, C. R., Harris, A., & Kemp, A. H.
(2012b). The impact of depression heterogeneity on inhibitory
control. Australian and New Zealand
Journal of Psychiatry, 46(4),
374–383. https://doi.org/10.1177/0004867411432073
Roca, M., Monzón, S., Vives, M., López-Navarro, E.,
Garcia-Toro, M., Vicens, C., Garcia-Campayo, J., Harrison, J., &
Gili, M. (2015). Cognitive function after clinical
remission in patients with melancholic and non-melancholic
depression: A 6 month follow-up study. Journal
of Affective Disorders, 171,
85–92. https://doi.org/10.1016/j.jad.2014.09.018
Rock, P. L., Roiser, J. P., Riedel, W. J., &
Blackwell, A. D. (2014). Cognitive impairment in depression: A
systematic review and meta-analysis. Psychological
Medicine, 44(10),
2029–2040. https://doi.org/10.1017/S0033291713002535
Rogers, M. A., Bellgrove, M. A., Chiu, E.,
Mileshkin, C., & Bradshaw, J. L. (2004a). Response selection
deficits in melancholic but not nonmelancholic unipolar major
depression. Journal of Clinical and
Experimental Neuropsychology, 26(2),
169–179. https://doi.org/10.1076/jcen.26.2.169.28086
Rogers, Mark A., Kasai, K., Koji, M., Fukuda, R.,
Iwanami, A., Nakagome, K., Fukuda, M., & Kato, N. (2004b).
Executive and prefrontal dysfunction in unipolar depression: A review
of neuropsychological and imaging evidence. Neuroscience
Research, 50(1),
1–11. https://doi.org/10.1016/j.neures.2004.05.003
Rush, A. J., Weissenburger, J., Vinson, D. B., &
Giles, D. E. (1983). Neuropsychological dysfunctions in unipolar
nonpsychotic major depressions. Journal
of Affective Disorders, 5(4),
281–287. https://doi.org/10.1016/0165-0327(83)90016-2
Spellman, T., & Liston, C. (2020). Toward
circuit mechanisms of pathophysiology in depression. American
Journal of Psychiatry, 177(5),
381–390. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2020.20030280
Stefanopoulou, E., Manoharan, A., Landau, S.,
Geddes, J. R., Goodwin, G., & Frangou, S. (2009). Cognitive
functioning in patients with affective disorders and schizophrenia: A
meta-analysis. International Review of
Psychiatry, 21(4),
336–356. https://doi.org/10.1080/09540260902962149
Tsujii, N., Mikawa, W., Tsujimoto, E., Akashi, H.,
Adachi, T., Kirime, E., & Shirakawa, O. (2016). Relationship
between prefrontal hemodynamic responses and quality of life differs
between melancholia and non-melancholic depression. Psychiatry
Research - Neuroimaging, 253,
26–35. https://doi.org/10.1016/j.pscychresns.2016.04.015
Withall, A., Harris, L. M., & Cumming, S. R.
(2010). A longitudinal study of cognitive function in melancholic and
non-melancholic subtypes of Major Depressive Disorder. Journal
of Affective Disorders, 123(1–3),
150–157. https://doi.org/10.1016/j.jad.2009.07.012
Wray, N. R., Ripke, S., Mattheisen, M.,
Trzaskowski, M., Byrne, E. M., Abdellaoui, A., Adams, M. J., Agerbo,
E., Air, T. M., Andlauer, T. M. F., Bacanu, S. A., Bækvad-Hansen,
M., Beekman, A. F. T., Bigdeli, T. B., Binder, E. B., Blackwood, D.
R. H., Bryois, J., Buttenschøn, H. N., Bybjerg-Grauholm, J., …
Sullivan, P. F. (2018). Genome-wide association analyses identify 44
risk variants and refine the genetic architecture of major
depression. Nature Genetics,
50(5),
668–681. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0090-3
Zaninotto, L., Solmi, M., Veronese, N., Guglielmo,
R., Ioime, L., Camardese, G., & Serretti, A. (2016). A
meta-analysis of cognitive performance in melancholic versus
non-melancholic unipolar depression. Journal
of Affective Disorders, 201,
15–24. https://doi.org/10.1016/j.jad.2016.04.039
Zimmerman, M., Coryell, W., Pfohl, B., &
Stangl, D. (1986). The validity of four definitions of endogenous
depression. II. Clinical, demographic, familial, and psychosocial
correlates. Archives of General
Psychiatry, 43(3),
234–244. https://doi.org/10.1001/archpsyc.1986.01800030052005 |
